我們與一家大型制藥公司開發了一種初步篩選測定法,以幫助識別在先導命中/先導優化階段具有 cv 責任的化合物。
目的是避免麻煩的 sar,以便可以在早期通過計算和藥1物化學設計出心血1管責任,避免在開發后期出現代價高昂的失敗。
通常會篩選較大批次的化合物對自發跳動的 hipsc 心肌細胞的影響herg、cav 和 nav 效應促心律1失常風險對興奮性的影響apd90 延長三角測量ead。
心肌細胞綜合分析系統
心肌細胞綜合分析系統
細胞收縮檢測:
許多旨在抑制激酶的藥1物的---效用受到與心---性相關的標簽---或處1方---的---。雖然這種責任已得到廣泛---,藥毒性心---性分析儀,但設計更安全的激酶抑制1劑 (ki) 需要了解致病激酶。抑制激酶誘發心---性研究遇到了具有幾乎令人望而卻步的復雜性的藥理學。
在治1療相關濃度下,ki 顯示出分布在整個激酶組中的混雜性。在這里,心肌細胞電壓收縮鈣離子同步分析,為了克服這種復雜性,評估了 65 個具有已知激酶組規模多藥理學特征的 ki 對心肌細胞 (cm) 跳動的影響。使用無標記細胞阻抗測量人類 ipsc-cm 節拍率和振幅的變化。
抑制激酶誘發心---性研究過程中通過計算分析matthews correlation coefficient挖掘了搏動效應和激酶抑制譜之間的相關性,以識別相關的激酶。
30 種激酶符合以下標準:(1) 藥理抑制與 cm 搏動變化相關,(2) 在人類---的多能干1細胞衍生的心肌細胞和------組織中的表達,心---性監測藥篩選裝置,以及 (3) 單基因敲低后對 cm 搏動的影響。
選擇這 30 種激酶的一個子集進行機械---。確定了跨越興奮 - 收縮級聯的激酶調節過程的例子,包括鈣通量rps6ka3,ikbke和動作電位持續時間map4k2。
蕞后,創建了一個簡單的模型來預測功能性心---性,其中三種前哨激酶rps6kb1、fak、stk35的不活動在體外顯示出非凡的準確性,心---性,并轉化為--- ki 安全性數據。對于藥1物發現,識別致病激酶并引入預測模型應該會改變設計更安全的kimedicine 的能力。對于心血1管生物學,發現以前未被認識到影響心血1管生物學的激酶應該會---對未被充分認識的信號通路的研究。
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